中國呼吸醫(yī)學新進展

    呼吸疾病是包括輕如自限性的普通感冒、重如威脅生命的細菌性肺炎或肺栓塞等一系列發(fā)生于呼吸系統(tǒng)的疾病。美國每年有1億的感冒患者，英國七分之一的人罹患慢性氣道疾病，主要是慢性阻塞性肺病（COPD）和支氣管哮喘。在加拿大，呼吸系統(tǒng)疾病的患者占住院病人的10%，16%的患者因呼吸疾病而死亡。武漢協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科施煥中
    在中國，呼吸系統(tǒng)疾病高居死亡原因第三位，每年約有100萬人死于呼吸疾病，500萬人因此喪失勞動力。隨著經(jīng)濟的發(fā)展和呼吸學科研究的不斷深入，有關(guān)呼吸醫(yī)學的基礎(chǔ)和臨床研究都取得了重大進展。本文將回顧過去幾年里中國專家所取得的研究成就，包括COPD、哮喘、肺癌、嚴重急性呼吸綜合癥（SARS）、急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)、肺部感染、肺栓塞及阻塞睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)等主要呼吸病種在發(fā)病機制、預(yù)后及治療方面的新進展。

    慢性阻塞性肺病
    據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，至2020年COPD將位居我國疾病經(jīng)濟負擔的第一位，世界疾病經(jīng)濟負擔的第五位。
    一項大樣本的、以肺功能為基準的有關(guān)COPD患病率的調(diào)查結(jié)果顯示農(nóng)村人口、老年人、吸煙者、低體重指數(shù)、受教育程度較低、廚房通風不良、職業(yè)接觸粉塵或生物燃料、兒童時期罹患肺部疾病和有肺部疾病家族史的人群中COPD的發(fā)病率顯著增高 (1)。室內(nèi)污染物尤其日常使用生物燃料可能是中國南方農(nóng)村人群罹患COPD的另一個重要的危險因素 (2)?，F(xiàn)今已闡明COPD的部分遺傳易感性。亞洲人群COPD 的部分遺傳易感性與EPHX1 113和EPHX1 139基因多態(tài)性相關(guān)，而COPD總的遺傳易感性則與EPHX1的表型具有相關(guān)性(3)。TNF-α和ErbB3也參與了COPD的發(fā)病過程, 同時二者還介導(dǎo)了TACE在COPD病程的作用(4)。
    一項隨機、雙盲、平行、安慰劑對照的研究結(jié)果顯示：吸粘液溶解藥羧甲司坦是防止中國COPD患者急性加重的有效藥物。并且，羧甲司坦的預(yù)防作用與COPD的嚴重程度、吸煙和吸入皮質(zhì)激素均沒有相關(guān)性 (5)。另一項研究顯示小劑量的緩釋茶堿盡管不能改善肺功能，但對于穩(wěn)定期COPD的患者仍能改善癥狀且有很好的耐受性 (6)。沙美特羅/丙酸氟替卡松（舒利迭，葛蘭素史克公司產(chǎn)品，英國）的治療能夠持續(xù)改善COPD患者的肺功能、生活質(zhì)量和癥狀，且在中國人群中耐受良好；并且，對于既往存在吸煙史的患者，肺功能的改善更為顯著 (7)。

    支氣管哮喘
    支氣管哮喘是眾多細胞及細胞因子參與的慢性氣道炎癥性疾病。嗜酸粒細胞特征性存在于支氣管哮喘患者氣道管腔內(nèi)，并在體內(nèi)促進MHC II類分子和共刺激分子的表達，進而激活T 淋巴細胞 (8)。管腔內(nèi)嗜酸粒細胞向引流的氣管旁淋巴結(jié)移行，聚集于富集T 細胞的皮質(zhì)旁區(qū)，進而刺激體內(nèi)抗原特異性的 T 淋巴細胞增殖。此外，嗜酸粒細胞還可在體內(nèi)通過增強Th2細胞反應(yīng)來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng) (9-13)。CD34+ 干細胞的遷移和原位分化促進了炎性嗜酸性粒細胞增多,在支氣管哮喘小鼠模型中應(yīng)用抗趨化因子受體3的抗體可以抑制CD34+ 干細胞的遷移和分化(11) 。哮喘大鼠經(jīng)抗原激發(fā)后表達高水平的白介素 (IL)-4和Th2類細胞因子 (12)。氣道上皮細胞通過釋放全身炎癥介質(zhì)啟動炎癥反應(yīng),并且通過免疫病理反饋調(diào)節(jié)過敏性鼻炎和哮喘(13---10) 。對哮喘患者的臨床研究顯示： B7-1/B7 2-CD28/CTLA-4 分子均不同程度地在各種細胞表面表達，并以溶解分子形式存在于支氣管哮喘患者血清內(nèi) (14,15) ，這對于維持Th1/Th2的平衡非常重要 (16)。過敏癥患者體內(nèi)CD4+CD25+ T細胞的抑制功能下降。CD4+CD25+ T 細胞通過下調(diào)Th2活化所需要的細胞因子，從而抑制Th2反應(yīng)(17)。劉等進行了漢族120 例哮喘患者與116例健康對照者中關(guān)于ADA基因三個多態(tài)性位點：ADA1、ADA2和 ADA6的對比研究，結(jié)果顯示與哮喘易感性有關(guān)的DNA 序列定位于ADA1和ADA2 位點之間(18)。這可能成為支氣管哮喘治療的新策略。
    動物模型的研究結(jié)果顯示早期接種卡介苗能更好的調(diào)控Th1/Th2細胞因子的產(chǎn)生，從而減輕變態(tài)反應(yīng)性氣道炎癥(19)。進一步研究氣道過敏性疾病靶向治療的作用，有助于建立有效的聯(lián)合治療哮喘的方案 (20)。一項對527位門診病人的問卷調(diào)查研究顯示，隨著近年來對哮喘長期管理工作的重視以及哮喘規(guī)范化治療的推廣，哮喘總體控制水平有明顯改善，患者對疾病的認知程度也有較大程度的提高(21)。

    嚴重急性呼吸綜合癥
    SARS是最近出現(xiàn)的一種可以大范圍流行的呼吸道感染性疾病，病原體是一種新型的冠形病毒菌株，很可能起源于野生動物。病房環(huán)境和管理對預(yù)防院內(nèi)爆發(fā)SARS非常重要(22)。這次SARS爆發(fā)給了我們很好的警示和經(jīng)驗來預(yù)防SRAS的再發(fā)和高致病性禽流感的襲擊(23,24)。
    SARS的發(fā)病機制復(fù)雜，最為合理的解釋為SARS-CoV對靶細胞的直接損傷以及繼發(fā)的免疫系統(tǒng)功能紊亂導(dǎo)致的間接損傷 (25)。IL-6, IL-8和單核細胞趨化蛋白-1的迅速升高是二次感染的信號，死亡率極高 (26)。SARS-CoV可以侵及中樞神經(jīng)系統(tǒng), 單核細胞因子參與SARS腦部免疫病理的過程 (27)。用ELISA檢測SARS-CoV N199蛋白的方法可以用于臨床診斷和SARS-CoV感染的篩選(28)。Lu等人用質(zhì)譜決策樹分類算法來進行SARS的初步鑒定，有望成為早期診斷的有效工具(29)。
    SARS患者可以在2年內(nèi)免受SARS-CoV的再感染 (30)。動物研究提示短干擾RNA的研發(fā)作為冠狀病毒靶向治療的藥物具有很好的應(yīng)用前景 (31)。另一項回顧性研究顯示：SARS病人使用激素治療并不能降低個體死亡率與住院天數(shù)，但能夠降低整體死亡率和即刻死亡率并且縮短整體的住院時間(32)。

    胸膜疾病
    水通道蛋白-1可能參與了病理狀態(tài)下胸腔液體的轉(zhuǎn)運。大鼠胸膜間皮細胞上表達水通道蛋白-1。結(jié)核性胸腔積液(TPE)中水通道蛋白1的表達增加，并認為可能與TPE 的形成相關(guān)(33)。針對水通道蛋白1的shRNA能顯著抑制大鼠胸膜間皮細胞上水通道蛋白1的表達。RNA 干擾有望成為體內(nèi)研究胸腔積液機制的有效工具(34)。
    淋巴細胞性胸腔積液是指胸腔積液中淋巴細胞的數(shù)量占白細胞總數(shù)的50%以上，惡性腫瘤和結(jié)核性胸膜炎是其主要的病因，約占90%以上 (35)。CD4+CD25+ 調(diào)節(jié)T細胞數(shù)目在惡性胸腔積液 (MPE) 和結(jié)核性胸腔積液（TPE）中均顯著增加(36)，并通過細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)抑制CD4+CD25– T細胞的增殖 (37)。CD4+CD25+ 調(diào)節(jié)T細胞募集入胸膜腔的機制與胸膜細胞局部產(chǎn)生的IL -16 或趨化因子CCL22的作用相關(guān)(38)。
    臨床上鑒別TPE 和MPE非常重要。很多研究表明IFN-γ的測定對胸腔積液的診斷有很強的敏感性和特異性(39,40)。雖然腺苷脫氨酶對于結(jié)核性胸膜炎的診斷有很高的價值,但是它的總體準確度要比IFN-γ低(40)。
    癌胚抗原是應(yīng)用最廣泛的腫瘤標記物，它是確診惡性胸腔積液非常有用的診斷工具，還常被用于惡性胸膜間皮瘤和轉(zhuǎn)移性肺癌的鑒別(41)?，F(xiàn)有的證據(jù)不推薦單獨應(yīng)用CA-125, CA 15-3, CA 19-9和CYFRA 21-1來診斷惡性胸腔積液，但meta分析顯示聯(lián)合檢測多種腫瘤標記物的敏感性更強(42)。對胸膜髓系細胞-1上的可溶性觸發(fā)受體的檢測可以幫助醫(yī)生區(qū)分胸腔積液是細菌性的還是其它原因造成的(43)。

    肺部感染
    免疫抑制患者的銅綠假單胞菌肺炎的發(fā)病機制目前尚不完全清楚。徐等已證明：免疫抑制大鼠的肺炎模型中，角質(zhì)細胞生長因子的表達低于正常免疫能力的大鼠 (44)。
侵襲性肺曲霉病是一種常見的壞死性肺炎。最近的研究表明，樹突狀細胞可以吞噬曲霉分生孢子。IL-12基因轉(zhuǎn)染的樹突狀細胞可以顯著增強曲霉特異性的IFN-γ反應(yīng)，從而提高曲霉菌肺炎患者的存活率 (45)。提示抗原刺激的樹突狀細胞和IL-12基因療法可以作為曲霉病的輔助治療。
    Zhan等人(46)描述了患有慢性呼吸系疾病(CRD)的危重病人合并侵襲性肺曲霉菌病(IPA)的臨床特征并且評估了早期診斷和治療的價值。隨著肺部浸潤病灶的迅速擴展，出現(xiàn)支氣管偽膜、外周血白細胞的迅速增高以及影像學的惡化。在浸潤之前早期給予抗真菌治療的患者均存活下來。慢性呼吸系疾病(CRD)的危重病人中罹患侵襲性肺曲霉菌病(IPA)并不少見，并且預(yù)后較差。根據(jù)臨床特點進行早期診斷和經(jīng)驗性治療有望改善患者的預(yù)后。
    最近，He等人在原子水平上詳細闡述了禽類的AIV病毒從N-端的PB1到C-端的PA的結(jié)構(gòu)(47)。一個對120個中國志愿者的隨機對照試驗表明，用小劑量滅活的AIV疫苗加上水合氫氧化鋁佐劑所引發(fā)的免疫反應(yīng)和由佐劑或者無佐劑分裂病毒疫苗引發(fā)的免疫反應(yīng)基本等效(48)。臨床研究表明被動免疫療法是治療AIV感染的一種可行方案(49)。
    粘液高分泌的相關(guān)研究也有很大進展(50)。粘液高分泌是支氣管哮喘、慢性支氣管炎、支氣管擴張和囊性纖維化等慢性炎癥疾病的特點。伴隨著杯狀細胞增生和 MUC基因異常，粘液高分泌會導(dǎo)致粘液纖毛清除率減退，非正常菌群定植，氣道粘液栓形成以及氣體交換的障礙。Gob-5和AQP5強大的滲透性水通道是調(diào)節(jié)哮喘粘液高分泌的重要基因。慢性氣道炎癥中,氣道上皮細胞在整個炎癥體系中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。IL-13, IL-4和IL-9都是在氣道炎癥過程中引起粘液高分泌的重要細胞因子，TNF-α也可以通過PKC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致粘液高分泌。此外，上皮生長因子受體(EGFR)也可以引起粘液高分泌和上皮細胞的增殖。研究指出富含丙氨酸的豆蔻?；募っ?/span>C底物(MARCKS)是中心調(diào)控分子?？傊?，現(xiàn)已逐漸闡明粘液分泌及粘蛋白表達的調(diào)節(jié)機制。

    肺癌
    關(guān)于基于順鉑和卡鉑的化療方案治療進展期的非小細胞肺癌是否等效的問題已基本有了答案。Meta分析顯示，順鉑和卡鉑的化療方案組均沒有明顯的生存優(yōu)勢[51]。最近一項meta分析顯示胸腔沖洗液細胞學的檢查對肺癌患者的生存及預(yù)后有很大的幫助(52)。陳等研究了97例非小細胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)組織因子(TF)促進血管生成，而尿激酶型纖溶酶原激活劑受體(uPAR)則促進淋巴結(jié)和血行轉(zhuǎn)移(53)。TF和uPAR的共表達在NSCLC的轉(zhuǎn)移和預(yù)后中可能發(fā)揮重要作用。一些罕見的腫瘤，如原發(fā)性肺滑膜肉瘤的不診斷依賴于顯微鏡辨別上皮樣或梭形細胞，或免疫組化證實細胞角蛋白、波形蛋白和上皮膜抗原染色陽性(54)。

    急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征
    最近，人們研究ARDS的治療時發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過抑制NF-κB介導(dǎo)的炎癥基因的表達來保護機體免受肺移植相關(guān)急性肺損傷(55)。骨髓間充質(zhì)干細胞和血管形成素－1（Ang-1）對脂多糖型急性肺損傷的治療有協(xié)同作用。Ang-1基因修飾的骨髓間質(zhì)干細胞可望成為治療急性肺損傷的新策略(56)。
    Sun等人(57)研究認為姜黃素(CUR)通過改善氧化應(yīng)激和抑制NF-κB介導(dǎo)的炎癥細胞因子的表達來減輕急性肺損傷。因此，姜黃素可能成為治療缺血再灌注肺損傷的新方法。 Jin等人(58)指出ARDS患者血清的IL-6水平的升高與肺損傷的嚴重程度相關(guān)，并能與APACHEII 評分聯(lián)合判斷疾病的預(yù)后。連續(xù)性腎替代治療(CRRT)可以降低血清中IL-6的水平，減少機械通氣和ICU的入住時間，降低呼吸機相關(guān)肺炎(VAP)的發(fā)生率。CRRT可能是治療ARDS最重要的方法。

    肺栓塞
    內(nèi)皮細胞溶解纖維蛋白的功能在肺血管疾病的病理生理學中起了重要作用。尿激酶型纖維蛋白酶原激活劑與其受體的結(jié)合可能是尿激酶型纖維蛋白酶原激活劑表達的關(guān)鍵途徑(59)。單一蛋白的檢測或者聯(lián)合幾種蛋白加上現(xiàn)有的標記物，如D-二聚體的檢測大大提高了急性肺栓塞診斷的準確性(60)。血栓動脈內(nèi)膜切除術(shù)是治療慢性肺血栓栓塞癥的有效方法(61)。右心功能不全，左右心室舒張末期的內(nèi)外徑比以及心肌肌鈣蛋白I都是判斷疾病預(yù)后的獨立因素。早期發(fā)現(xiàn)右心功能不全對區(qū)分高危病人是有利的(62,63)。
    Pang(64)和Yin等人(65)的研究發(fā)現(xiàn)急性肺血栓栓塞癥(PTE)的患者存在肺血管內(nèi)皮的損傷，并且凝血和纖溶系統(tǒng)顯著失衡。聯(lián)合檢測血漿D-二聚體、抗凝血酶Ⅲ、蛋白S、蛋白C、血栓調(diào)節(jié)蛋白、組織型纖溶酶原激活劑和纖溶酶原激活劑抑制劑-1能更好的發(fā)現(xiàn)凝血和纖溶系統(tǒng)的失衡?？鼓委熀腿芩ㄖ委熡兄谄胶?/span>PTE患者體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)，并能保護肺血管內(nèi)皮細胞的功能。

    阻塞睡眠呼吸暫停綜合征
    Meta分析顯示，連續(xù)氣道正壓通氣并不能提高OSAS患者總體的生活質(zhì)量評分，但能改善患者的體力和精神狀態(tài)。研究設(shè)計和生活質(zhì)量問卷調(diào)查表對有效獲得患者信息并評估非常重要。但是，一般的生活質(zhì)量指標可能無法評估OSAS患者生活質(zhì)量的重要變化(66)。
    Yue等人(67)通過對中國OSAS患者5-羥色胺轉(zhuǎn)運基因多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺(與晝夜節(jié)律和呼吸節(jié)律有關(guān))轉(zhuǎn)運基因與OSAS易感性相關(guān)，男性患者尤其突出。
對于OSAS合并高血壓患者，反復(fù)發(fā)生于呼吸暫停終末的運動微覺醒和低氧是影響其晝夜血壓水平的重要因素，并可能導(dǎo)致OSAS患者夜間和白天的血壓升高(68)。
    OSAS患者易患充血性心力衰竭，提示OSAS對心肌收縮力有不利影響。左右心肌做功指數(shù)與呼吸暫停低通氣指數(shù)有很強的相關(guān)性。因此，OSAS往往與左右心肌功能受損相伴行(69)。

    結(jié)論
    過去5年中呼吸醫(yī)學的研究工作取得了重大進展。隨著呼吸系統(tǒng)疾病分子機制研究的不斷深入，有效的預(yù)防和治療措施大大降低了呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率和死亡率?，F(xiàn)今很多的研究涉及分子免疫、靶向治療和基因治療的水平。盡管處于初級探索階段，臨床實驗的結(jié)果卻很是鼓舞人心。隨著對呼吸疾病發(fā)病機制、疾病進展因素和治療靶向認識的不斷深入，我們能更好的評估疾病的風險和預(yù)后，并發(fā)現(xiàn)新的治療策略。
    同時也應(yīng)該認識到，在呼吸醫(yī)學研究領(lǐng)域，我們?nèi)狈舛说难芯砍晒陀嘘P(guān)診斷及治療的循證醫(yī)學研究。此外，因為較難獲得人體肺臟的組織學標本，上述呼吸醫(yī)學的進展大都來自動物實驗。我們應(yīng)注意人類與動物之間的差異，并能采用先進的實驗技術(shù)，如轉(zhuǎn)基因或基因敲除的小鼠來進行研究。同時，我們需要組織更多的多中心的，隨機，雙盲，平行對照，安慰劑對照的臨床研究。
    總而言之，呼吸系統(tǒng)疾病研究的終極目標是減少疾病對人們身心的傷害，使呼吸道和肺免受疾病侵襲。對此，我們需要更多更深入的臨床和基礎(chǔ)研究。呼吸醫(yī)學研究者任重而道遠。